Những thay đổi về dược động học của kháng sinh trên những bệnh nhân nằm ICU

     Dược động học của kháng sinh có thể bị ảnh hưởng đáng kể khi có những thay đổi sinh lý bệnh xảy ra trong quá trình nhiễm khuẩn nặng. Bên cạnh đó, các biện pháp được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn nặng (như truyền dịch và sử dụng các thuốc co mạch), hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (trong phẫu thuật, chấn thương, bỏng hoặc nhiễm khuẩn huyết) ảnh hưởng đáng kể đến hai thông số dược động học chính liên quan đến liều dùng thuốc, cụ thể là thể tích phân bố (Vd) và độ thanh thải thuốc (Cl).

Thay đổi về thể tích phân bố (Vd)

     Tăng tính thấm mạch máu và phù nề trong quá trình nhiễm khuẩn huyết làm dịch di chuyển đáng kể từ khoang nội mạch đến khoảng kẽ, điều này làm tăng Vd của thuốc kháng sinh. Trong điều trị ban đầu ở các bệnh nhân nặng thường truyền dịch, sử dụng thuốc tăng co bóp, thuốc co mạch do đó làm ảnh hưởng đến Vd. Thuốc kháng sinh thân nước (đặc biệt là bêta lactam, aminoglycoside và vancomycin) có Vd thấp dễ bị ảnh hưởng bởi những thay đổi sinh lý bệnh này hơn. Các yếu tố như: tràn dịch màng phổi, cổ trướng và dẫn lưu phẫu thuật có thể làm tăng thêm Vd của các kháng sinh này. Giảm albumin máu thường gặp ở những bệnh nhân nặng và nồng độ albumin huyết thanh ban đầu giảm xuống dưới 25g/L ở hơn 40% người bệnh ICU. Điều này có thể dẫn đến những thay đổi trong liên kết thuốc -albumin, đặc biệt đối với những loại thuốc liên kết cao với protein huyết tương và là thuốc được sử dụng phổ biến trong ICU; bao gồm ceftriaxon, cefazolin, ertapenem, echinocandin và teicoplanin. Những loại thuốc này có khả năng liên kết với protein huyết tương cao đáng kể lên đến 96%. Do đó, tình trạng giảm albumin máu có thể dẫn đến tăng dạng thuốc tự do trong máu, phân bổ đến các mô làm tăng Vd có thể làm giảm nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương/huyết thanh (Cmax) và tổng nồng độ thuốc theo thời gian. Điều này có thể dẫn đến tình trạng dưới liều điều trị và nồng độ dưới mức điều trị. Có thể cần tăng liều trong giai đoạn đầu điều trị và điểu chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc tự do trong máu.

Thay đổi độ thanh thải của thuốc (Cl)

     Tình trạng suy giảm chức năng cơ quan khi bệnh tiến triển có thể dẫn đến hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan. Điều này làm suy giảm tưới máu của các cơ quan ngoại vi (như đường tiêu hóa và thận) có thể cản trở quá trình hấp thu và đào thải thuốc. Ngoài ra, việc giảm lưu lượng máu gan có thể dẫn đến giảm chuyển hóa thuốc; đặc biệt với các thuốc chuyển hóa qua gan có hệ số chiết xuất qua gan cao. Suy gan mãn tính có thể ảnh hưởng nhiều đến quá trình chuyển hóa thuốc ở gan và dẫn đến phải giảm liều dùng thuốc.

     Cl thuốc thay đổi là yếu tố chính quyết định việc điều chỉnh liều duy trì (MD) ở những bệnh nhân bệnh nặng. Tăng cường đào thải qua thận, còn được gọi là tăng cường thanh thải thận (ARC), là một hiện tượng quan trọng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bệnh nặng và có thể ảnh hưởng đáng kể đến PK của thuốc. Trong thực hành lâm sàng, giá trị độ thanh thải creatinin niệu (Clcr) ≥130 m L/phút/1,73 m² thường được sử dụng làm giá trị ngưỡng để xác định ARC. Hồi sức truyền dịch và việc sử dụng thuốc co mạch có thể dẫn đến tăng lưu lượng máu ở các cơ quan chính như thận, và do đó làm tăng đào thải qua thận. Đáng chú ý là các khuyến nghị về liều dùng cho ARC gần đây đã được thêm vào tờ hướng dẫn sử dụng của các loại thuốc kháng sinh mới.

     Hơn 50% bệnh nhân nhập viện tại ICU bị tổn thương thận cấp tính và 20%–25% bệnh nhân cần phải điều trị thay thế thận (RRT) trong tuần đầu tiên. Liều lượng thuốc kháng sinh phức tạp hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị suy thận. Việc sử dụng các liệu pháp ngoài cơ thể như RRT càng làm tăng thêm sự phức tạp trong việc giải thích hoặc dự đoán PK kháng khuẩn. Những thay đổi về PK phụ thuộc vào các đặc điểm: tính thấm của màng, mức độ điều trị và các đặc tính lý hóa của thuốc (bao gồm kích thước phân tử, mức độ ion hóa, mức độ liên kết protein và tính thân nước hay thân lipid). Chức năng thận cũng ảnh hưởng đến quá trình bài tiết thuốc, có thể là một yếu tố gây nhiễu thêm trong quá trình tính toán liều lượng thuốc tối ưu. Vì nồng độ kháng sinh thay đổi rất nhiều ở những bệnh nhân RRT, việc lựa chọn phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm tối ưu là một thách thức lâm sàng trong những trường hợp như vậy. Một nghiên cứu PK đa trung tâm đã chỉ ra sự thay đổi đáng kể (gấp 4–8 lần) trong chế độ liều kháng sinh và kê đơn ở bệnh nhân RRT. Nồng độ đáy trung bình của meropenem và piperacillin được phát hiện chủ yếu cao hơn (lần lượt là 12,1 mg/L và 78,6 mg/L) so với khuyến nghị (lần lượt là 2 mg/L và 16 mg/L). Nhìn chung, 4%–5% các trường hợp cho thấy nồng độ thuốc không đủ và 25%–35% bệnh nhân được điều trị có nồng độ vượt quá (và do đó có nguy cơ độc tính tiềm ẩn). Trong một nghiên cứu hồi cứu về những bệnh nhân đang được điều trị bằng liệu pháp thay thế thận (RRT), những người bệnh được dùng phác đồ không chỉnh liều (tương tự như phác đồ dùng cho người bệnh có chức năng thận bình thường) của beeta-lactam phổ rộng cho thấy nồng độ thuốc cao quá mức. Đáng chú ý, suy thận đã được xác định là một yếu tố nguy cơ gây độc thần kinh ở những bệnh nhân đang dùng phác đồ liều không chỉnh liều. Nên cân nhắc sử dụng các kháng sinh thay thế ít ảnh hưởng tới thận hoặc có Cl liên quan đến RRT.

Thay đổi hấp thu thuốc

     Sự thay đổi về hấp thu thuốc đã được báo cáo ở những bệnh nhân bệnh nặng. Tuy nhiên, không có khuyến cáo rõ ràng về xử trí với những thay đổi đó. Bệnh nặng có thể ảnh hưởng đến đường tiêu hóa dẫn đến giảm nhu động ruột, suy yếu niêm mạc  và thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc. Rất khó để dự đoán sự hấp thu và sinh khả dụng của thuốc dùng qua đường tiêu hóa, chủ yếu là do sự dao động của độ pH dạ dày, mất cấu trúc ruột và giảm hoạt động của enzym. Ngoài ra, sự chậm rỗng dạ dày sẽ kéo dài thời gian để đạt được nồng độ tối đa của kháng sinh. Tác động của những thay đổi sinh lý bệnh này được minh họa bằng sự giảm hấp thu đáng kể của ciprofloxacin ở những bệnh nhân nằm ICU.

Thay đổi phân bố thuốc ở mô

     Sự phân bố kháng sinh đến các mô và tế bào phụ thuộc vào nhiều yếu tố: đặc điểm của thuốc, đặc điểm của bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh và mô đích. Đáng chú ý, các kháng sinh khác nhau sẽ cho thấy khả năng phân bố khác nhau ở những bệnh nhân bệnh nặng. Với nhiễm khuẩn huyết, lưu lượng máu vi tuần hoàn có thể bị suy giảm đáng kể do rối loạn chức năng nội mô và sự xuất hiện của vi huyết khối, làm giảm tưới máu mô. Những thay đổi này có thể làm nồng độ kháng sinh không tối ưu tại vị trí nhiễm khuẩn và do đó có khả năng thất bại trong điều trị, xuất hiện tình trạng kháng thuốc và bệnh trầm trọng hơn. Nồng độ thuốc ở mô có thể không tối ưu mặc dù nồng thuốc trong máu bình thường, vì nồng độ kháng sinh trong máu không phản ánh chính xác nồng độ kháng sinh trong mô nhiễm khuẩn. Các thang điểm lâm sàng như thang điểm dự đoán khả năng phân bố ở mô đã được đề xuất để dự đoán khả năng phân bố ở mô của kháng sinh. Các yếu tố chính có tương quan với khả năng phân bố ở mô bao gồm độ bão hòa oxy, nồng độ lactat huyết thanh và liều trên một đơn vị thời gian của norepinephrine. Mặc dù tỷ lệ phân bố mô/huyết tương của kháng sinh có thể là một yếu tố quan trọng để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp nhất, nhưng hiện tại không có bằng chứng nào ủng hộ việc sử dụng thang điểm lâm sàng để điều chỉnh liều kháng sinh. Ngoài ra, sự hạn chế về dữ liệu cho phép sử dụng sự thay đổi về phân bố ở mô điều chỉnh liều của kháng sinh.

Thay đổi do các liệu pháp ngoài cơ thể

     Trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) là một hệ thống hỗ trợ tuần hoàn và hô hấp được sử dụng cho những bệnh nhân bị suy hô hấp hoặc suy tim đe dọa tính mạng. Hệ thống này giúp hỗ trợ tim phổi và có thể đóng vai trò trung gian trong quá trình hồi phục, ghép phổi hoặc ghép tim, hoặc cấy ghép các thiết bị hỗ trợ tâm thất dài hạn. Các nghiên cứu đã đánh giá các yếu tố có ảnh hưởng quyết định đến dược động học (PK) của thuốc trong khi thực hiện ECMO, và đặc biệt là tác động của hệ thống ECMO đến sự phân bố và thải trừ thuốc. Hệ thống ECMO bao gồm một bơm máu, màng trao đổi oxy (màng phổi nhân tạo), bộ trao đổi nhiệt và hệ thống dây dẫn máu; nó có thể khiến thuốc bị giữ lại trong hệ thống, thay đổi thể tích phân bố (Vd) và ảnh hưởng đến độ thanh thải (Cl) của thuốc. Mức độ giữ lại thuốc trong hệ thống ECMO phụ thuộc vào các đặc tính lý hóa (tính thân lipid và khả năng liên kết protein huyết tương) và các đặc điểm của hệ thống (diện tích bề mặt màng tiếp xúc, loại dây dẫn máu, màng trao đổi oxy được sử dụng và dung dịch mồi hệ thống), cũng như các công nghệ mới hơn được sử dụng để giảm thiểu rủi ro. Những thay đổi về Vd biểu kiến ​​bị ảnh hưởng bởi các yếu tố liên quan đến mức độ nặng của bệnh; ngoài ra còn ảnh hưởng do sử dụng dây dẫn máu của hệ thống ECMO vì hiện tượng sự giữ lại thuốc và pha loãng máu do sử dụng dung dịch mồi. Sự pha loãng máu được dự đoán có ít ảnh hưởng hơn đối với các thuốc có Vd lớn (ví dụ: quinolon) so với các thuốc có Vd nhỏ (ví dụ: β-lactam và aminoglycosid). Thanh thải (Cl) của thuốc thường giảm trong quá trình ECMO do giảm lưu lượng máu đến thận và gan. Do đó, việc ước tính các thông số PK trong quá trình kết hợp ECMO và liệu pháp thay thế thận RRT là vô cùng khó khăn. Trong ICU, gần một nửa số bệnh nhân sử dụng ECMO cần RRT; việc sử dụng cả hai hệ thống ngoài cơ thể này càng làm phức tạp thêm dược động học của thuốc. Một phương pháp tiếp cận tích hợp bao gồm các thí nghiệm cơ học in vitro, các mô hình động vật và các nghiên cứu lâm sàng đã được áp dụng để hướng dẫn tối ưu hóa liều lượng thuốc cho bệnh nhân đang điều trị bằng ECMO.

Nguồn: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667100X24000094 

 Ths.Ds. Trương Thị Mẫn, BsCKII. Bùi Minh Khôi - Bệnh viện Đa khoa Thủy Nguyên - Hải Phòng.